1931年底，由於黨內大叛徒顧順章的叛變，黨中央在上海遭到瞭近乎毀滅性打擊，當時負責中央工作的周恩來也成瞭敵人抓捕的重要對象，在此情況下，周恩來隻能來到江西蘇區。
來蘇區後，周恩來從毛澤東手中接過蘇區中央局一把手的職務，任中央蘇區中央局書記，
主持全面工作。
也是從這時開始，他們二人一起攜手並肩，為中國革命嘔心瀝血。
在當時殘酷的軍事鬥爭中，周恩來更加切實認識到毛澤東卓越的軍事才能，
但隨著博古、李德等人來到中央蘇區，他們開始奪權，要撤毛澤東的軍職，而周恩來一而再、再而三地進行申訴，不同意把毛澤東調回後方，他說：“澤東積年的經驗多偏於作戰，他的興趣亦在主持戰爭”，“如在前方則可吸引他貢獻不少意見，對戰爭有幫助”。
他提出可供選擇的兩種方案：“一種是由我負主持戰爭全責，澤東仍留前方助理；另一種是澤東負指揮戰爭全責，我負監督行動方針的執行。”
但他的意見臨時中央並沒有接受，毛澤東被解除一切軍權，回到瞭後方，時間長達兩年九個月。
後來的事情大傢都知道瞭，博古、李德、周恩來組成的“三人團”指揮的紅軍第五次反圍剿慘遭大失敗，紅軍不得不被迫長征。
既然已經決定開始長征，誰轉移，誰留下，便成為一個迫切且重要的問題。不過，紅軍主力戰略轉移的計劃和準備工作都是保密的，相關重大決策僅限於由博古、李德、周恩來組成的“三人團”討論決定，一般中下級幹部並不清楚。
至於高級幹部的去留，完全由“三人團”決定，事實上由博古一人決定。誰都清楚，跟著大部隊轉移，還有活下來的機會，可如果被留在中央蘇區，面對的就是蔣介石數十萬精兵的團團包圍和瘋狂剿殺。
最初，博古李德是不準備帶走毛澤東的，打算把他弄到於都去搞調查研究。後來，還是周恩來、朱德等人一再堅持，說毛澤東既是中華蘇維埃政府主席，又是中央紅軍的主要創建者，在軍隊享有很高的威望，應該隨軍出發。在這種情況下，毛澤東才被列入瞭長征名單。
不過，一開始毛澤東聽說要將自己留下時，他的犟脾氣也上來瞭，關鍵是他也不想跟博古那幫人攪和在一起，於是，便給中央寫瞭一封信，表示想留在瑞金。
博古收到信後，立即找到周恩來，說，“你看到瞭，他自己要留下來的。”
周恩來看瞭信後，大為吃驚，他對博古說，“這事交給我。”
於是，他連夜馳馬飛奔尋到毛澤東，關起門來徹夜長談，這一談整整談瞭一夜。當時的談話沒有任何記錄，周、毛兩人終生也未透露隻言片語。
據當時的三位警衛員回憶，當天下著滂沱大雨，周恩來全身濕透勸毛澤東跟長征隊伍走，雖然想快去快回但是兩人一談就是一夜，中間警衛員進去倒水，兩人見有人來又閉口不談，直到警衛員出去關上門才又繼續。
周恩來究竟如何將毛澤東說動呢？自此成瞭千古之謎。
第二天一早周恩來回瑞金，博古問怎麼樣瞭？周恩來隻說瞭一句話：“他同意跟著走瞭。”
就是這一夜的談話改變瞭中國的命運。
試想一下，毛澤東若不走，留在瞭江西，恐怕就會和留下的一大批黨的領導人瞿秋白等一樣犧牲瞭。
周恩來以這樣的非凡組織凝聚力，為共產黨註入蓬勃的生命力，保留瞭黨的力量。