張建珍教授（左四）與團隊成員在核酸生物農藥田間測試現場。
張建珍教授（左三）在指導團隊成員開展分子靶標設計工作。
團隊成員正在進行發酵生產核酸生物農藥。
“十三五”期間我國實施農藥使用量零增長行動，我省也於2022年開始推行農藥減施增效，“十四五”以及更遠的未來，農藥發展走向何方？
“核酸生物農藥被公認為農藥發展史上的第三次技術革命。作為一種作用機理全新的生物農藥，其具有巨大的發展潛力。”9月中旬，山西大學合成生物學學院執行院長、核酸生物農藥山西省重點實驗室主任張建珍教授告訴記者。積極響應國傢重大戰略需求，近年來，張建珍帶領團隊成員圍繞核酸生物農藥，從基礎研究到產業應用，開展瞭一系列創新性研究，並取得瞭豐碩成果，有力推動瞭我省乃至全國核酸生物農藥研究、技術及產業發展。
核酸生物農藥，農藥第三次技術革命的核心產品
“我們現在所說的農藥，基本都是化學農藥。”張建珍表示，在農藥發展史上的三次技術革命中，第一次核心產品是化學農藥，第二次是轉基因技術，第三次就是核酸生物農藥。
山西省是我國病蟲害重發省份之一，旱作條件下加劇瞭防治難度，因此，大量的化學農藥被應用於農業生產中。“化學農藥見效快，最初在保證糧食產量方面發揮瞭重要作用，但長期的化學防治導致害蟲抗藥性日益嚴重、防治效果持續下降，化學農藥大量噴施後，農藥殘留不但導致一系列環境污染問題、食品安全問題及非靶標生物的安全問題等，而且對我省作物優質增產構成威脅。”核酸生物農藥山西省重點實驗室副主任、山西大學教授趙小明說。
隨著國傢對糧食安全及食品安全的重視，研發害蟲綠色防控新技術及綠色農藥新產品成為農藥研究的前沿熱點。2022年，山西大學“核酸生物農藥山西省重點實驗室”應運而生，兩年來，取得瞭一系列研究成果，針對威脅我省蘋果生產的重大害蟲蘋果黃蚜以及雜食性害蟲飛蝗，創新發現瞭高效致死害蟲的核酸農藥分子靶標；采用基因編輯等合成生物學技術構建瞭高效表達核酸農藥dsRNA分子的細菌和酵母等底盤生物；搭建瞭發酵平臺，實現瞭1.5g/L的dsRNA發酵產量；實現瞭天然納米材料黑色素的生物合成，顯著提高瞭dsRNA的遞送效率和殺蟲效果。
針對這段專業成果簡述，張建珍教授和趙小明教授作瞭通俗易懂的解釋：“其原理就是基因控制。比如，某糧食作物本來長得很高，把高的基因表達降低，它可能就很矮瞭；對一些旱作植物，通過調控抗旱基因表達，就能使作物具有抗旱特性……生物體具有生命‘三部曲’：基因是遺傳物質，通過基因轉錄，翻譯合成蛋白質。基因具有穩定性，但基因在通過轉錄轉化為RNA表達水平是不一樣的，翻譯合成的蛋白質以及最後產生的性狀也就有瞭很大區別。我們目前就是在RNA表達水平這個環節進行幹預。”
“我們的核酸生物農藥是水溶性的，把藥物噴灑到害蟲體上，由表皮滲透進入體內，通過靶向蛻皮發育基因作用，害蟲因不能蛻皮而死亡，讓害蟲通過取食遞送藥物也可以達到同樣效果。”張建珍在解釋藥物如何發揮作用時表示，與傳統的化學農藥相比，核酸生物農藥具有很多優勢，比如殺蟲特異性強、研發周期短、成本低，而且無殘留、易降解，更加綠色環保，“已被列入我國《“十四五”全國農藥產業發展規劃》的優先發展行列”。
分子靶標創新，突破核酸生物農藥創新鏈的關鍵難題
“研發核酸生物農藥，首先需要找到相應的分子靶標，這樣才能做到有的放矢，為此，近些年國際上很多團隊加入瞭這場分子靶標研發爭奪戰中，而我們實驗室前期在這方面做瞭大量工作。”核酸生物農藥山西省重點實驗室副主任、山西大學副教授韓鵬飛介紹說。
尋找到合適的分子靶標並不容易，原創性分子靶標發現是中國科協發佈的60個重大科學問題和工程技術難題之一，也是中國科學院和中國工程院發佈的農業領域中“卡脖子”的關鍵問題之一。
在位於山西大學東山校區的核酸生物農藥山西省重點實驗室，實驗箱內，種植著生長正旺的麥苗，飼養著實驗昆蟲飛蝗，張建珍拿出一本新近出版的著作《昆蟲表皮發育與害蟲防治》，其中凝聚瞭她與團隊成員20多年的研究積累。
分子靶標是他們在核酸生物農藥研究中突破的第一個創新難點。“大部分基因對蟲體的生長發育並沒有太大影響，所以，找到關鍵基因、進行靶標篩選是第一步。選準瞭靶標基因，可能用1納克藥物就可以把害蟲殺死。”張建珍把目光瞄向昆蟲表皮，“昆蟲在個體發育過程中，舊表皮周期性蛻去，同時，新表皮周期性形成，蛻皮是節肢動物等類群特有的生物學現象，而人類和其他高等哺乳動物缺少這一生物學特征。”20多年來，他們深入開展瞭針對昆蟲表皮的研究，實驗室成立後，又圍繞我國糧食和經濟作物重大蟲害防控需求和核酸生物農藥創制過程中的相關難題，聚焦害蟲蛻皮發育過程中的關鍵基因，形成瞭害蟲蛻皮發育機制研究、殺蟲核酸分子靶標設計、核酸農藥生物合成、核酸防控技術創新與示范等四個主要研究方向。
“以前，一個化學農藥的研發需要七八年甚至十幾年、耗資數以億計，如今，核酸生物農藥在現有科學研究成果的基礎上，隻需一兩年就可以快速篩選出靶向基因，針對不同的害蟲，可以量身定制出具有針對性的核酸生物農藥，通過對大數據生物信息分析，有效規避對益蟲和其他非靶標生物的影響。”張建珍和韓鵬飛告訴記者，目前，實驗室針對飛蝗、蚜蟲、玉米螟、小地老虎和葉甲等重要農業害蟲進行瞭RNA幹擾研究，獲得瞭大量可應用到農業生產中進行害蟲防控的核酸分子靶標，已獲批授權發明專利20餘項，其中轉化7項，發表相關研究論文50餘篇。
有瞭分子靶標這個關鍵點，如何合成藥物？如何遞送到害蟲體內？“生物合成、納米材料助劑也是我們的創新點。”張建珍介紹說，“我們用合成生物學技術，通過發酵流程，讓菌株幫助表達生產，不需要化學合成；遞送到害蟲體內的助劑，也是由生物合成的天然納米材料，進入田間後很容易降解，不會產生二次污染，全流程都是在清潔、綠色、環保條件下實現的。”
從基礎研究到產業應用，全鏈條佈局占領未來生物經濟先機
采訪時，張建珍高興地告訴記者：“目前實驗室已發展成為集害蟲蛻皮發育機制研究、殺蟲核酸分子靶標設計、核酸農藥生物合成、核酸防控技術創新與示范於一體的綜合研發平臺，可以為害蟲綠色精準防控提供前沿技術。我們已經可以為多種害蟲量身定制核酸農藥，實現瞭從藥物研發、生產到遞送的全鏈條生物防治。”
“重要農業害蟲RNA幹擾效率差異機制研究”“納米核酸農藥制備及其在害蟲防治中的應用”“昆蟲RNA幹擾靶基因篩選及作用機制研究”“害蟲特有生物合成途徑關鍵膜蛋白及其三維結構”……近年來，張建珍與團隊成員承擔的國傢自然科學基金重點項目、科技部重點研發中埃國際合作項目、國傢“十三五”“十四五”重點研發項目子課題等一系列國傢級重點類項目，記錄著他們在核酸生物農藥研究方面鏗鏘有力的步伐。
山西大學應用生物學研究所、山西大學合成生物學學院及ESI全球排名前1%學科（植物與動物學、農業科學）等資源優勢，也為他們開展核酸生物農藥研究與技術開發提供瞭強大助力。山西大學合成生物學學院於2021年2月9日揭牌成立，是全國第一個合成生物學學院，學院成立後，陸續獲批合成生物學本科、碩士和博士學位點並開始招生，成為全國第二個擁有合成生物學本碩博學位點的高校。張建珍與團隊成員開展的創新性研究為解決綠色農藥靶標鑒定與創制過程中的技術瓶頸問題，為我省乃至我國核酸生物農藥創制提供瞭眾多原創性分子靶標，加快瞭核酸生物農藥知識和技術創新體系的發展進程，使我省綠色核酸農藥創制研究在總體上達到國內領先和國際一流水平，並在國際上產生瞭較大影響。
從2020年開始，張建珍教授連續三年入選愛思唯爾（Elsevier）“中國高被引學者”名單，2023年入選瞭全球前2%頂尖科學傢榜單，同年還依托合作企業僑昌現代農業有限公司申報獲批山東省“泰山產業領軍人才”。
“未來，生物經濟將成為決定一個國傢國際地位的重要指標。”張建珍介紹說，核酸生物農藥的產業化，也是生物經濟的重要組成部分，在百年不遇的大變局中，我們要加快步伐，占領先機。不到兩年時間，他們已成功轉化7項國傢發明專利，今年7月還入股合作企業成立北京微沃生物科技有限公司，加速核酸生物農藥產業落地和商業化進程，“接下來還有登記審批、制定行業標準等一系列事情要做”。
“核酸生物農藥研發對於我國糧食安全具有重要戰略意義和經濟價值。該產品具有殺蟲效率高、環境友好等特點，且技術壁壘高，競爭力強，有望躋身國際核酸農藥賽道，實現量產後能夠替代現有化學農藥20%用量，預計全球銷售額可達到150—200億元。”北京微沃生物科技有限公司董事長趙濤在談到發展前景時表示。
“希望通過我們的努力，能夠為實現‘雙碳’目標、守護生態安全助力，讓人們在食用瓜果蔬菜時不用再擔心農藥殘留。”張建珍動情地說。
山西日報 記者李林霞 本報通訊員張穎
本欄圖片均由本報通訊員攝
記者手記
兩年多時間，從成立合成生物學學院到建立核酸生物農藥山西省重點實驗室，山西大學積極行動佈局，張建珍教授與團隊成員快速調整研究方向，蹚出一條從基礎研究到產業應用的核酸生物農藥創新發展新路子。當然，這一切得益於現代科學技術的發展，也基於張建珍教授團隊20多年如一日在昆蟲領域開展的深入基礎研究。在《昆蟲表皮發育與害蟲防治》一書中，我們不僅瞭解到國內外該領域的最新研究成果，更看到瞭張建珍教授團隊20多年紮紮實實、默默奉獻的研究之路。
保障人民健康，保護綠水青山，守護生態安全，核酸生物農藥研究與產業化之路還很長，張建珍教授與團隊成員依然踐行初心使命，堅定責任擔當，朝著建設世界一流團隊、產出一批頂尖成果、推進全省農業高質量發展、服務中國式現代化的目標砥礪奮進。李林霞