文 ｜ 《中國科學報》 記者 馮麗妃 胡珉琦 李晨 王一鳴
維克托·安佈羅斯（左）和加裡·魯夫坎。圖片來源：Steve Jennings/Getty for Breakthrough Prize
10月7日，在瑞典卡羅琳醫學院舉行的諾貝爾大會決定將2024年諾貝爾生理學或醫學獎授予美國科學傢維克托·安佈羅斯（Victor Ambros）和加裡·魯夫坎（Gary Ruvkun），以表彰他們發現微小核糖核酸（miRNA）及其在轉錄後基因調控中的作用。
“眾望所歸，實至名歸。”在接受《中國科學報》采訪時，多位專傢表示，“他們發現瞭‘中心法則’之外最根本的生命調節機制，這也是生命進化中的關鍵。”
記者還瞭解到，這兩位諾獎得主在很長時間裡未獲認可，但仍默默堅守。其中，安佈羅斯更是因為研究過於“超前”無人理解，錯失哈佛大學終身教職。
“非常純粹的科學傢”《中國科學報》：你對此次諾貝爾獎授予miRNA研究成果有何感受？
西湖大學生命科學院RNA生物學與再生醫學講席教授付向東：有點驚喜。RNA研究這幾年獲得諾貝爾獎比較多，miRNA能夠獲獎說明這項工作的影響和意義都非常重大，諾獎委員會認可瞭他們的工作。
呼吸疾病全國重點實驗室研究員張必良：miRNA早幾年就應該獲得諾貝爾獎。事實上，RNA是最近30多年發展非常迅速的研究領域，從1989年開始，每隔幾年就會有與之相關的成果獲得諾貝爾獎。而miRNA是一種全新發現、廣泛存在的基因表達調控分子，在科學上已經證明它作用巨大，將來可能應用於臨床。
《中國科學報》：你對兩位獲獎者的印象如何？
付向東：我跟他們兩人都挺熟悉。我在美國哈佛大學從事博士後研究時，安佈羅斯正好在哈佛做助教，我兒子跟他兒子在一個幼兒園上學，他太太也是華人。1992年，我們同時離開哈佛。而魯夫坎至今仍在哈佛大學醫學院工作。
安佈羅斯是一位非常純粹的科學傢，但很長時間不被別人認可。我一直覺得他的工作很瞭不起，幾乎每次給新生上課都要提到他的工作。安佈羅斯是做遺傳學研究的，主要研究基因突變，尋找哪些基因影響線蟲的發育。在這個過程中他發現有個基因lin-4很奇怪，不編碼任何蛋白。這是miRNA基因相關的第一個發現，所以他可謂是做瞭開創性的工作。但因為這項工作很超前，當時不知道這個基因的功能是什麼，所以他在哈佛大學沒有拿到終身教職，隻好去達特茅斯學院繼續開展相關研究，後來又去瞭馬薩諸塞大學醫學院工作。
張必良：我曾經在美國馬薩諸塞大學醫學院任教，安佈羅斯是我的前同事。雖然我們共事時間不長，但在我眼中，他是一位非常平易近人的科學傢。2008年，他獲得瞭拉斯克獎。2010年，我邀請他到中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院作報告，他穿一件T恤、背個雙肩包就來瞭。他回答同學們提問的時候，認真又風趣，給大傢留下瞭深刻的印象。
1993年，安佈羅斯最早發現miRNA時，是非常孤獨的。安佈羅斯和魯夫坎幾乎同時在線蟲中發現瞭miRNA lin-4和lin-14的3’UTR調控機制。但在很長一段時間裡，他們並沒有得到學界認可。因為miRNA隻在線蟲裡有，而且隻有lin-4這一個，同行都認為這是線蟲所特有的。直到2000年，魯夫坎發表瞭第二個miRNA——線蟲裡的let-7，後來安佈羅斯也陸續發現新的miRNA。
從安佈羅斯的故事裡我們不難看出，重大的科學發現往往不是計劃出來的，也並非從一開始就被人看好，而是需要沉淀很久才得以爆發。
中國科學技術大學教授光壽紅：我熟悉他們是從博士後開始的。2005年我從事博士後研究時，在美國威斯康星大學遺傳系斯科特·肯尼迪（Scott Kennedy）實驗室做miRNA的功能和調控機理的研究。肯尼迪是魯夫坎的博士後，所以魯夫坎相當於我的“祖師爺”。
當時很多與秀麗線蟲相關的會議，安佈羅斯和魯夫坎都會參加，和大傢做交流。我們做完細胞核幹擾研究後，會把實驗材料和結果送到魯夫坎實驗室做重復實驗以驗證結果，所以大傢有很多合作機會。我現在仍在研究miRNA，跟他們的交流依然很頻繁。
安佈羅斯非常善良，是一個害羞和靦腆的人，每次和他交談都是我們主動找話題。不過，討論中他總有真知灼見，思想很敏銳。
有時出於工作需要，我會請安佈羅斯或魯夫坎幫忙寫推薦信，他們都會非常熱情地提供幫助，而且推薦信寫得激揚澎湃，這是我需要向他們學習的地方。
藥物開發潛力與挑戰並存《中國科學報》：請談談發現miRNA的意義。
光壽紅：這在科學史上是概念性的突破。人體內所有細胞的DNA中都儲存著相同的遺傳信息，但從哲學上講沒有兩個相同的細胞，每一類細胞表達哪些基因、形成哪些產物，需要對基因活動進行精確調控。
兩人第一次發現miRNA在轉錄後通過各種不同的分子機理調控基因表達，最創新之處是miRNA可以調控發育。隨著研究的深入，大傢逐漸發現它們還可以調控抗病毒反應、各種疾病的發生。現在很多制藥公司試圖利用miRNA的工作機理設計、開發針對一些疾病的藥物。
《中國科學報》：miRNA領域的研究現狀是怎樣的？
光壽紅：作為藥物，它有潛在的應用空間，但其中仍有許多技術問題尚未獲得突破，接下來的應用仍然存在挑戰。事實上，miRNA的分子作用機理研究目前整體上已經比較成熟，下一步研究面臨的主要問題是它與疾病有哪些關聯、如何用它來制藥、如何將其應用於農業生產。
《中國科學報》：國內miRNA研究進展如何？
張必良：在國內比較前沿的相關研究主要是腫瘤領域，中國科學傢發現瞭許多miRNA調控腫瘤的機理。由於它的異常表達可能誘發疾病，已有研究者嘗試開發腫瘤診斷試劑盒，希望用於疾病的早期診斷和預後。不過，到目前為止，還沒有一款miRNA藥物批準上市。
《中國科學報》：miRNA領域藥物研發有何進展？
付向東：國內外有很多基於RNA幹擾（RNAi）和miRNA的公司，現在其靶點作用機理已經很明確，全球應用也很廣泛，但一個主要瓶頸是如何遞送。
張必良：miRNA應用於藥物的難點在於，miRNA在體內發揮微調作用並同時調控多個基因，它的劑量稍有變化，就可能產生多種副作用。因此，如何確保安全性是miRNA藥物研發的一個重要挑戰。當然，我認為一定存在一些能夠特異性調控某個基因的miRNA，隻是短時間內我們還未發現。
清華大學藥學院教授廖學斌：miRNA在癌癥診斷中有應用前景。作為一類非編碼RNA分子，它能夠調控基因表達、參與多種生物過程，因此具備成為癌癥早期診斷生物標志物的潛力。
但在癌癥治療上，與小幹擾RNA（siRNA）相比，miRNA目前並沒有顯示出太多競爭優勢。siRNA通過靶向特定基因並抑制其表達，已經在一些治療方案中取得瞭一定的進展；而miRNA的作用機制更加復雜，一個miRNA可能同時調控多個靶基因，導致精準調控變得更加困難，所以我建議更應關註它在診斷領域的應用。
《中國科學報》：諾貝爾獎是科學界的一個重要獎項，你認為科學傢在追求大獎和堅持自己的科研目標之間該如何平衡？
上海交通大學醫學院松江研究院研究員仇子龍：我認為不要跟隨諾貝爾獎。在科研上，我們應專註於一個問題持續進行研究。像今年諾貝爾獎得主這樣，坐“冷板凳”的時候也是不少的。科學研究需要時間來驗證，這很正常。行不行得交給時間、交給同行評判。就算拿不到獎，但至少是一個重要的發現。我覺得人們內心是有評估的。